Em Dead Space™ 2, você se junta a Isaac Clarke, o Engenheiro de Sistemas do Espaço Morto, enquanto ele acorda três anos após os terríveis eventos no USG Ishimura. O Ishimura era uma nave estelar da classe Planetcracker sitiada por reanimações grotescas de sua tripulação morta, conhecida como "Necromorphs". Depois de desenterrar um estranho artefato conhecido como Marcador, Isaac encontra-se na Expansão, uma estação espacial gigante em órbita ao redor de Saturno. Incapaz de lembrar como ele chegou aqui e atormentado com visões dementes de sua namorada morta Nicole, ele deve sobreviver a outro surto de necromorfos enquanto luta em direção a uma resposta que ele espera acabar com todo o caos.